Barry Marshall o la lucha contra el dogma Homenaje a un héroe de la Medicina

En 1993 asistí a un acto en Córdoba donde se presentaba una biografía del Prof. Severo Ochoa. El gran aliciente era que nuestro último laureado asistiría en persona. D. Severo estaba muy mayor, y de hecho unos meses después falleció, con lo que España quedó huérfana de premios Nobel en Medicina hasta la actualidad. Sin embargo, su cabeza seguía perfectamente lúcida. Al final del acto uno de los ponentes de la mesa le preguntó si los científicos creaban algo o tan sólo descubrían cosas. El Prof. Ochoa tras reflexionar unos instantes respondió que, aunque efectivamente los científicos se dedican a desvelar los secretos de la naturaleza, sí crean algo, y algo muy importante, conceptos. La respuesta me encantó. Realmente todas las revoluciones científicas se han producido por la incorporación de nuevos conceptos o por el rechazo de ideas que no estaban sólidamente fundadas, algunas nada en absoluto. Así, se ha comprobado reiteradamente cómo algunas ideas, tomadas como principios incuestionables, han sucumbido ante la fuerza de los hechos y han perdido su irrefutabilidad, pasando a ser consideradas dogmas. Valga como ejemplo la lucha de Galileo o la teoría de la “generación espontánea”, que sucumbió con el advenimiento de la Microbiología.

No hay nada peor para la ciencia que trabajar con dogmas. El problema es que estos dogmas en muchas ocasiones son identificados como tales a posteriori. Nadie quiere trabajar con dogmas pero de hecho lo hacemos. Luchar contra un concepto que entendemos como falso por dogmático, supone enfrentarse al sistema. Sólo la fuerza interior que promueve el convencimiento de estar en lo cierto otorga la pasión necesaria para luchar contra el inmovilismo de los dogmáticos. Barry Marshall es un perfecto ejemplo de ello. Con su trabajo y sacrificio personal consiguió rebatir el dogma de que la enfermedad ulcerosa estaba debida a causas psicosomáticas (personalidad, stress) o defectos del propio individuo, fisiológicos (hipersecreción, herencia) o conductuales (tabaco). Así la úlcera péptica ha pasado de ser una enfermedad crónica e incurable, a una enfermedad infecciosa curable y potencialmente erradicable. Este hecho trascendental supone bajo mi punto de vista el mayor logro de la Medicina Interna en los últimos sesenta años, desde la irrupción de la penicilina, tan sólo equiparable a la erradicación mundial de la viruela, proclamada por la OMS en 1980.

Sin embargo, es triste comprobar cómo esta lucha suprema, que ha supuesto una auténtica revolución en el campo de la Gastroenterología, sólo se ha visto definitivamente reconocida y recompensada después de veinte años. Así, Marshall y Warren recibieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2005 “por su descubrimiento de la bacteria Helicobacter pylori y su papel en la gastritis y la enfermedad ulcerosa péptica” (Fig. 1).

La exitosa aparición de los anti-H2 en los años setenta supuso una dificultad añadida, puesto que los investigadores dieron por resuelto el problema, perdiendo el interés por una potencial nueva causa. En realidad lo que se curaba era la úlcera, pero no la enfermedad ulcerosa en sí. Esto implicaba, no luchar contra el desconocimiento, sino contra algo todavía peor, la ilusión de conocimiento, la abulia que genera redundar en algo que se considera ya resuelto.

Figura 1: El rey Carlos Gustavo de Suecia hace entrega a Barry Marshall del premio.

La historia se remonta a 1981. Aunque la descripción de una bacteria alrededor de las úlceras pépticas arrancaba 100 años atrás en la literatura médica, algún prestigioso autor la había calificado de comensal o sencillamente como contaminante de los estudios post-mortem. Esto, a pesar de algunos informes aislados de mejorías espontáneas de enfermedad ulcerosa con el tratamiento antibiótico de enfermedades concomitantes, había determinado que el interés por tales hallazgos fuera prácticamente nulo. Sin embargo, en 1981, Marshall, motivado por su jefe Warren, que le “presentó” la bacteria, empieza a estudiarla (Fig.2). La bacteria se parecía bastante a una recientemente descrita, el Campylobacter. De este modo se iniciaron intentos por cultivarla en las condiciones establecidas para ésta. Sin embargo, los cultivos eran reiteradamente negativos. Al mismo tiempo comenzaron un estudio prospectivo con los pacientes a los que extraían la biopsia con endoscopia, realizándoles una minuciosa anamnesis. Este fracaso en los cultivos resultaba altamente frustrante, sin embargo, como dijo Louis Pasteur, “en el campo de la observación, la fortuna favorece a los bien preparados”. En unas vacaciones de Semana Santa y con el Servicio de Microbiología sometido a una gran presión por una amenaza infecciosa, los trabajadores del laboratorio olvidaron una muestra en la incubadora. A la vuelta de las vacaciones algo había crecido. El jefe del laboratorio llamó a Marshall y se lo contó. Entonces le confesó que habían seguido el protocolo normal del laboratorio con las muestras, de modo que cuando tras 48 horas nada había crecido desechaban el cultivo, tal y como hacían con los frotis faríngeos. Esto explicaba la reiterada negatividad de los mismos. Por fin, se consiguió cultivar la bacteria de este modo, ampliando algunos días el tiempo de incubación normal.

Figura 2: Los investigadores Barry Marshall (izq.) y Robin Warren (der.).

Este hallazgo constituyó su primera publicación al respecto (1). En un principio la bacteria se había asociado a la gastritis. Sin embargo el estudio minucioso y estadístico de los datos generados por la serie clínica comenzó a dar pistas sobre su relación con la úlcera duodenal. En ésta el 100% de los casos era positivo a la bacteria. Por ello se atrevió a formular la hipótesis de que podría desempeñar algún papel en otras enfermedades gástricas como la úlcera péptica o el cáncer. El editor, afortunadamente, consintió la frase.

Tras este estudio inicial comenzó el verdadero trabajo. Marshall se planteó algunas preguntas a las que tenía que dar respuesta con el objeto de dar a la nueva bacteria el carácter de patogenicidad que requería para su implicación en las enfermedades sugeridas:

1. ¿Los pacientes portadores de la bacteria tienen anticuerpos contra ella? SI. Marshall demostró que existía una IgG frente a la misma en la sangre de los portadores. Esto demostraba que el sistema inmunológico humano considera a la bacteria como patógena.

2. ¿Los agentes antibacterianos curan la gastritis? SI. Pacientes tratados con bismuto curaban transitoriamente, y a veces definitivamente, de sus úlceras. El bismuto había demostrado aniquilar la bacteria in Vitro.

3. ¿Cumple los postulados de Koch la nueva bacteria? NO. Para que un germen pueda ser considerado como patógeno debe de cumplir los cuatro postulado clásicos de Koch:

   1. La bacteria debe estar presente en todos los casos de la enfermedad.

   2. La bacteria debe ser aislada del huésped enfermo y cultivada.

   3. La enfermedad debe ser reproducida al inocular a un organismo sano susceptible el cultivo puro de la bacteria.

   4. La bacteria debe de ser recuperable desde el huésped infectado experimentalmente.

Marshall intentó infructuosamente reproducir la enfermedad ulcerosa en animales de experimentación con la bacteria, a pesar de lo cuál no desfalleció ni en su trabajo ni en su fe en la verdad.

4. ¿Cuál es la historia natural de la enfermedad? No existía pista alguna de cómo la bacteria podía haberse adquirido.

5. ¿La infección afecta sólo a pacientes ulcerosos? NO. Muchos pacientes con sintomatología pero sin úlcera, etiquetados de psicosomáticos, mejoraban con el tratamiento antibiótico. Hoy en día se piensa que la bacteria es la responsable de la duodenitis o enfermedad de Moynihan.

6. ¿Cómo sobrevive la bacteria en el estómago? Comprobaron que la bacteria se refugiaba bajo el manto mucoso, donde el pH es neutro.

7. ¿Los tratamientos antiulcerosos que curan la enfermedad afectan a la bacteria? Era posible. El tratamiento con bismuto, con una antigüedad médica de más de 200 años, curaba úlceras, y de hecho su índice de recidiva era menor incluso que con los anti-H2. Era bien conocido el hecho de que los metales pesados (bismuto, arsénico o mercurio) tenían potentes efectos contra las espiroquetas (de hecho se utilizaban contra la sífilis). Entonces, ¿el misterioso mecanismo antiulceroso del bismuto era bactericida, antibiótico?

8. ¿Era el bismuto un antibacteriano? SI. Marshall demostró esto con un pequeño ensayo microbiológico. El disco con bismuto, tras cuatro días de incubación inhibió poderosamente el crecimiento bacteriano en la placa de Petri (Fig.3). Según confiesa Marshall, éste fue el día más excitante de su vida. La bacteria demostró ser extremadamente sensible al bismuto.

Figura 3: Efecto inhibitorio de un disco de bismuto sobre el crecimiento en una placa de Petri de Helicobacter pylori.

Tras este último experimento fue cuando Marshall empezó a ilusionarse con el premio Nobel por primera vez. Ahora debía pasar a la aplicación clínica. Con no pocos problemas consiguió obtener una subvención estatal, en la que incluía su propio sueldo, para llevar a cabo un ensayo clínico en condiciones. Mientras tanto intentaba demostrar la patogenicidad de la bacteria. Fue entonces cuando se enfrentó al dogma de verdad. Nadie había curado antes una gastritis pero el cambio se calificó de sutil y la bacteria como contaminante de úlceras, cuando los hechos demostraban claramente lo contrario. Aquí estaba el dogma con mayúsculas. El stablishment médico no aceptaba para nada sus teorías. Se seguía por el contrario con el stress, la mala dieta, el tabaco, el alcohol y los genes.

Siguiendo con su trabajo Marshall ya había descubierto un test serológico para la presencia de la bacteria y que un alto porcentaje de la población era portadora de anticuerpos sin tener sintomatología ulcerosa. Sus primeros pacientes del ensayo clínico habían demostrado una mejoría espectacular y estaban curados. Fue entonces cuando se planteó usarse a sí mismo como cobaya. Él era la única persona en el mundo que estaría dispuesta a ingerir la bacteria.

En primer lugar se hizo una endoscopia para demostrar que su mucosa estaba sana, como de hecho así fue. En segundo lugar cultivó la bacteria de un paciente con úlcera al que trató con antibióticos durante dos semanas. La úlcera era sensible a los mismos y la curación fue completa. Marshall realizó una preparación con la bacteria y se la bebió. Tras unos días asintomático comenzó a tener algunas molestias gástricas, con náuseas y vómitos matutinos sin ácido, además de una halitosis franca, como le descubrió su mujer. Así mismo, se notaba deprimido y cansado, cosa que justificaba para sí por la sobrecarga de trabajo. Diez días después de haber ingerido la preparación se realizó una nueva endoscopia. La biopsia demostró la presencia de la bacteria en la mucosa gástrica. Concluyentemente, era un patógeno. El hacer de sí mismo un cobaya era la única manera de intentar demostrar los postulados de Koch con esta bacteria.

Su vida personal mientras tanto había discurrido en un ámbito de incertidumbre debido a su trayectoria profesional. Estaba muy implicado en el tema y si no lo demostraba, lo mejor sería que se marchase lejos, a un sitio donde no hubiesen oído sus excéntricas teorías. Por otro lado, si triunfaba, se vería inmerso en un ambiente científico muy estimulante pero económicamente poco rentable con mujer y cuatro hijos a los que mantener.

Para confirmar sus resultados Marshall repitió la gastroscopia a los 10 y 14 días. Sin embargo, para pasmo suyo, lo único que encontró en las biopsias fueron signos de una gastritis en fase de curación. La bacteria había desaparecido. No había tomado antibióticos pero su organismo parecía haber eliminado al patógeno. Además, la serología que se practicó meses después resultó negativa frente a la bacteria. Este fenómeno sigue sin tener explicación hasta nuestros días.

Con el objeto de no extenderme mucho resumiré que Marshall con su propio caso interpretó que había tenido una gastritis con aclorhidria inducida por la bacteria (en adelante Helicobacter pylori, Hp). Se habían descrito episódicos brotes de esta enfermedad sin que se pudiera encontrar causa alguna. Esto suele ocurrir en niños también, con lo cual interpretó que ésta es la fase inicial de la enfermedad. Posteriormente el Hp queda aparentemente silente, provocando accesos ulcerosos de tarde en tarde. Sus conclusiones y su propio experimento personal fueron por fin publicados (2, 3, 4), dedicándole incluso el editorial de la revista, aunque para asombro de Marshall esto tuvo poca repercusión en la comunidad científica internacional. Quizá fue por el shock que supuso. Tan sólo un conocido colega suyo de Texas le llamó para decirle “Guau, Barry, eres un auténtico vaquero”, que viniendo de un tejano debía ser un halago supremo. Años más tarde el experimento fue inmortalizado en un cómic creado por la compañía Abbot, fabricante del antibiótico más importante en el tratamiento del Hp, la claritromicina. (Fig.4)

Figura 4: Cómic describiendo la ingesta del Helicobacter por Barry Marshall.

A partir de aquí y de una entrevista para la sección médica del New York Times, cosa difícil debido al escepticismo reinante al respecto entre la clase médica americana, todo empezó a ir más y más deprisa. En 1984 unos investigadores holandeses descubrieron que la bacteria producía cantidades ingentes del enzima ureasa. Mediante la ureasa la bacteria consigue desdoblar la urea en amonio y CO2, con lo que aumenta tremendamente el pH del medio, compensando la acidez gástrica. Esto le dio la idea a Marshall para elaborar un test diagnóstico basado en la urea. Mientras la comunidad médica se asombraba con la efectividad del tratamiento y la constatación de la curación de la enfermedad, él consiguió elaborar un procedimiento no invasivo para determinar la curación de la misma: el test del aliento (5). Un test positivo indica presencia de Hp y uno negativo indica ausencia o curación de Hp.

Presionado por la duración limitada de su subvención económica, Marshall tuvo que acudir a otro hospital para poner en marcha un ensayo clínico para demostrar la eficacia del tratamiento antibiótico frente a cimetidina. Con el apoyo de televisiones locales consiguió cientos de pacientes entre los cuales seleccionó a los cien más graves. Las conclusiones de su estudio fueron determinantes. La erradicación del Hp implicaba el fin definitivo de la enfermedad y por tanto su curación. El tabaco quedó descartado de manera contundente como factor de riesgo. Los pacientes que se curaban mejoraban aspectos clásicos de su estado mental implicados anteriormente (escala de Jung): la “personalidad ulcerosa” pasó a ser una consecuencia y no una causa de la enfermedad. La idea de que el alto nivel de ácido estaba causado por el stress estaba basada en modelos erróneos de úlcera péptica en ratas y monos en los que el factor más importante, Helicobacter, no estaba controlado. Se ha demostrado posteriormente que la gastritis por Hp puede determinar una secreción excesiva de ácido mediante un feedback negativo de tipo endocrino en el estómago.

Estudios posteriores confirmaron los hallazgos de Marshall (6, 7, 8). Por fin el National Institute of Health americano convocó una conferencia en 1994 donde se llegó al acuerdo consensuado por especialistas de talla mundial de que en todos los casos de úlcera péptica el primer paso esencial es la identificación y erradicación de Helicobacter pylori.

Hay que añadir que en 1997 se consiguió secuenciar al completo el genoma del Hp (9). En la actualidad más de la mitad de la población mundial está infectada por Hp, aunque ya se sabe que el 80% de los portadores no desarrolla enfermedad ulcerosa. En Australia (país de origen de Marshall) la curación de las úlceras pépticas ha reducido el número de gastroscopias altas en un 75% y afortunadamente los cirujanos que se forman hoy en día ya no aprenden la cirugía urgente de la úlcera péptica porque sencillamente casi no se da. Esto ha sido un gran avance para la Humanidad.

No podemos dejar de elogiar cómo la tenacidad y el sacrificio personal de un hombre han deparado un inmenso beneficio para la raza humana. Mientras algunos lanzaban sus anatemas contra el tabaco y el stress, Marshall descubría la causalidad con Hp. Hoy ya no amonestamos a nuestros pacientes ulcerosos por sus hábitos de vida, sencillamente les curamos con una semana de tratamiento. Cuántos pacientes han debido soportar nuestras recriminaciones sobre ésa su perversa conducta que les llevaba a ser enfermos ulcerosos para toda la vida… Estábamos equivocados, profundamente equivocados. Nosotros y los profesores que nos lo enseñaron. ¿Ha pedido alguien perdón?

BIBLIOGRAFIA

1. Warren, J.R.; Marshall, B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983; 1 (8336): 1273-1275.

2. Marshall, B.J.; Warren, J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 1 (8390): 1311-1315.

3. Marshall, B.J.; McGechie, D.B.; Rogers, P.A.; Glancy, R.J. Pyloric campylobacter infection and gastroduodenal disease. Med J Austral 1985; 142: 439-444.

4. Marshall, B.J.; Armstrong, J.A.; McGechie, D.B.; Glancy, R.J. Attempt to fulfill the Koch’s postulates for pyloric Campylobacter. Med J Austral 1985; 142: 436-439.

5. Marshall, B. J.; Surveryor, I. Carbon-14 breath test for the diagnosis of Campylobacter pylori associated gastritis. J Nuc Med 1988; 29(1): 11-16.

6. Rauws, E. A. J.; Tytgat, G. N. J. Cure of duodenal ulcer associated with eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1990; 335: 1233-1235.

7. Graham, D. Y.; Lew, G. M.; Evans, D. G.; Evans, D. J. Jr.; Klein, P. D. Effect of triple therapy (antibiotics plus bismuth) on duodenal ulcer healing. A randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1991; 115: 266-269.

8. Hentschel, E.; Brandstatter, G.; Dragosics, B.; Hirschl, A. M.; Nemec, H.; Schetze, K.; Taufer, M.; Wurzer, H. Effect of ranitidine and amoxicillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulcer. N Engl J Med 1993; 328: 308-12.

9. Tomb, J.F. et al. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori. Nature 1997; 388, 539-547.

El Dr. Pedro Alonso es especialista en Cirugía Plástica y Reparadora, con ejercicio profesional en Marbella.